МЕТАБОЛИЗМ УГЛЕВОДОВ

Функции углеводов

В основном углеводы выполняют энергодативную функцию. Главными источниками энергии являются глюкоза и гликоген. Кроме того, из углеводов могут синтезироваться липиды, некоторые аминокислоты, пентозы. Углеводы входят как составная часть в структурно-функциональные компоненты клетки - гликолипиды и гликопротеины.

Метаболизм глюкозы

Расщепление углеводов

Суточная норма углеводов в пище составляет 400-500 г. Основными углеводами пищи являются:

  1. крахмал - разветвленный гомополисахарид из глюкозы. Мономеры линейных участков соединены a -1,4-гликозидными связями, а в местах разветвления a -1,6 связями.
  2. дисахариды - сахароза (глк-( a -1,2)-фру), лактоза (гал-( b -1,4)-глк), мальтоза (глк-( a -1,4)-глк).

При переваривании углеводов в желудочно-кишечном тракте происходит ферментативный гидролиз гликозидных связей и образование моносахаридов, главным из которых является глюкоза. Гидролиз крахмала начинается в полости рта при участии амилазы слюны, которая частично расщепляет внутренние a -1,4-гликозидные связи, образуя менее крупные, чем крахмал молекулы - декстрины. Далее гидролиз крахмала продолжается в верхнем отделе кишечника под действием панкреатической амилазы, также расщепляющей a -1,4-гликозидные связи. В результате из крахмала образуются дисахаридные остатки мальтозы и изомальтозы (глк-( a -1,6)-глк). Гидролиз всех дисахаридов происходит на поверхности клеток кишечника и катализируется специфическими ферментами: сахаразой, лактазой, мальтазой и изомальтазой. Эти гликозидазы синтезируются в клетках кишечника.

Всасывание моносахаридов из кишечника в кровь осуществляется путем облегченной диффузии. Если концентрация глюкозы в кишечнике невелика, то ее транспорт может происходить за счет градиента концентрации ионов натрия, создаваемого Na+, K+-AТР-азой.

Метаболизм глюкозы

Глюкоза играет главную роль в метаболизме, так как именно она является основным источником энергии. Глюкоза может превращаться практически во все моносахариды, в то же время возможно и обратное превращение. Полное рассмотрение метаболизма глюкозы не входит в нашу задачу, поэтому сосредоточимся на основных путях:

Транспорт глюкозы в клетки

С кровью воротной вены большая часть глюкозы (около половины) из кишечника поступает в печень, остальная глюкоза через общий кровоток транспортируется в другие ткани. Концентрация глюкозы в крови в норме поддерживается на постоянном уровне и составляет 3,33-5,55 мкмоль/л, что соответствует 80-100 мг в 100 мл крови. Транспорт глюкозы в клетки носит характер облегченной диффузии , но регулируется во многих клетках гормоном поджелудочной железы - инсулином, действие которого приводит к перемещению белков-переносчиков из цитозоля в плазматическую мембрану

Транспорт глюкозы в клетки

Затем с помощью этих белков глюкоза транспортируется в клетку по градиенту концентрации. Скорость поступления глюкозы в мозг и печень не зависит от инсулина и определяется только концентрацией ее в крови. Эти ткани называются инсулинонезависимыми.

Катаболизм глюкозы

Гликолиз - это серия реакций, в результате которых глюкоза распадается на две молекулы пирувата (аэробный гликолиз) или две молекулы лактата (анаэробный гликолиз). Все десять реакций гликолиза протекают в цитозоле и характерны для всех органов и тканей. Аэробный распад глюкозы включает реакции аэробного гликолиза и последующее окисление пирувата в реакциях катаболизма.

Схема катаболизма глюкозы

Таким образом, аэробный распад глюкозы - это предельное ее окисление до СО2 и Н2О, а анаэробный гликолиз - это специфический путь катаболизма, то есть часть аэробного распада глюкозы. Анаэробный распад включает те же реакции специфического пути распада глюкозы до пирувата, но с последующим превращением пирувата в лактат (то есть термины анаэробный распад и анаэробный гликолиз совпадают). Последовательность реакций гликолиза приведена на рисунке:

Последовательность реакций гликолиза

В гликолизе можно выделить три основных этапа. На первом этапе превращениям подвергаются гексозы, на втором - триозы, на третьем - карбоновые кислоты. Характеристика гликолиза:

Аэробный распад глюкозы

Энергетическое значение аэробного распада глюкозы

В аэробном гликолизе образуется 10 моль АТР на 1 моль глюкозы. Так, в реакциях 7, 10 образуется 4 моль АТР путем субстратного фосфорилирования, а в реакции 6 синтезируется 6 моль АТР (на 2 моль глицероальдегидфосфата) путем окислительного фосфорилирования:

Баланс аэробного гликолиза

Суммарный эффект аэробного гликолиза составляет 8 моль АТР, так как в реакциях 1 и 3 используется 2 моль АТР. Дальнейшее окисление двух моль пируват в общих путях катаболизма сопровождается синтезом 30 моль АТР ( по 15 моль на каждую молекулу пирувата . Следовательно, суммарный энергетический эффект аэробного распада глюкозы до конечных продуктов составляет 38 моль АТР.

Значение анаэробного гликолиза

Анаэробный и аэробный гликолиз энергетически неравноценны. Образование двух моль лактата из глюкозы сопровождается синтезом всего двух моль АТР , потому что NADH, полученный при окислении глицероальдегидфосфата, не используется дыхательной цепью, а акцептируется пируватом.

Анаэробный распад глюкозы. Реакцию 11 катализирует лактатдегидрогеназа.

Анаэробный гликолиз, несмотря на небольшой энергетический эффект, является основным источником энергии для скелетных мышц в начальном периоде интенсивной работы, то есть в условиях, когда снабжение кислородом ограничено. Кроме того, зрелые эритроциты извлекают энергию за счет анаэробного окисления глюкозы, потому что не имеют митохондрий.

Депонирование и распад гликогена

Гликоген - основная форма депонирования глюкозы в клетках животных. У растений эту же функцию выполняет крахмал. В структурном отношении гликоген, как и крахмал, представляет собой разветвленный полимер из глюкозы:

Строение гликогена

Однако гликоген более разветвлен и компактен. Ветвление обеспечивает быстрое освобождение при распаде гликогена большого количества концевых мономеров. Синтез и распад гликогена не являются обращением друг в друга, эти процессы происходят разными путями:

Синтез и распад гликогена

Биосинтез гликогена - гликогенез показан на рисунке:

Синтез гликогена

Гликоген синтезируется в период пищеварения (в течение 1-2 часов после приема углеводной пищи). Гликогенез особенно интенсивно протекает в печени и скелетных мышцах. В начальных реакциях образуется UDF-глюкоза (реакция 3), которая является активированной формой глюкозы, непосредственно включающейся в реакцию полимеризации (реакция 4). Эта последняя реакция катализируется гликогенсинтазой, которая присоединяет глюкозу к олигосахариду или к уже имеющейся в клетке молекуле гликогена, наращивая цепь новыми мономерами. Для подготовки и включения в растущую полисахаридную цепь требуется энергия 1 моль АТР и 1 моль UTP. Ветвление полисахаридной цепи происходит при участии фермента амило- a -1,4-- a -1,6-гликозил-трансферазы путем разрыва одной a -1,4-связи и переноса олигосахаридного остатка от конца растущей цепи к ее середине с образованием в этом месте a -1,6-гликозидной связи . Молекула гликогена содержит до 1 млн. остатков глюкозы, следовательно, на синтез расходуется значительное количество энергии. Необходимость превращения глюкозы в гликоген связана с тем, что накопление значительного количества глюкозы в клетке привело бы к повышению осмотического давления, так как глюкоза хорошо растворимое вещество. Напротив, гликоген содержится в клетке в виде гранул, и мало растворим. Распад гликогена - гликогенолиз - происходит в период между приемами пищи.

Распад гликогена

Освобождение глюкозы в виде глюкозо-1-фосфата ( реакция 5 ) происходит в результате фосфоролиза, катализируемого фосфорилазой. Фермент отщепляет концевые остатки один за другим, укорачивая цепи гликогена. Однако этот фермент расщепляет только a -1,4 гликозидные связи. Связи в точке ветвления гидролизуются ферментом амило- a -1,6-гликозидазой , который отщепляет мономер глюкозы в свободном виде:

Механизм действия фосфорилазы гликогена

Особенности метаболизма гликогена в печени и мышцах

Включение глюкозы в метаболизм начинается с образования фосфоэфира - глюкозо-6-фосфата. В клетках мышц и других органах эту реакцию катализирует фермент гексокиназа, его Км менее 0,1 ммоль/л. В клетках печени эту же реакцию катализирует глюкокиназа, значение Км которой примерно 10 ммоль/л. Это значит, что насыщение глюкокиназы происходит только при высокой концентрации глюкозы. Различия в свойствах ферментов объясняют, почему в период пищеварения глюкоза задерживается в основном в печени. Глюкокиназа при высокой концентрации глюкозы в этот период максимально активна. Напротив, гексокиназа, обладая большим сродством к глюкозе, способна выхватывать ее из общего кровотока, где концентрация глюкозы ниже.

Обмен гликогена в печени и мышцах

Физиологическое значение гликогенолиза в печени и в мышцах различно. Мышечный гликоген является источником глюкозы для самой клетки. Гликоген печени используется главным образом для поддержания физиологической концентрации глюкозы в крови. Различия обусловлены тем, что в клетке печени присутствует фермент глюкозо-6-фосфатаза, катализирующая отщепление фосфатной группы и образование свободной глюкозы, после чего глюкоза поступает в кровоток. В клетках мышц нет этого фермента, и распад гликогена идет только до образования глюкозо-6-фосфата, который затем используется в клетке.

Биосинтез глюкозы - глюконеогенез

Глюконеогенез - это синтез глюкозы из неуглеводных предшественников. У млекопитающих эту функцию выполняет в основном печень, в меньшей мере - почки и клетки слизистой кишечника. Запасов гликогена в организме достаточно для удовлетворения потребностей в глюкозе в период между приемами пищи. При углеводном или полном голодании, а также в условиях длительной физической работы концентрация глюкозы в крови поддерживается за счет глюконеогенеза. В этот процесс могут быть вовлечены вещества, которые способны превратиться в пируват или любой другой метаболит глюконеогенеза. На рисунке показаны пункты включения первичных субстратов в глюконеогенез:

Включение субстратов в глюконеогенез

Причем, использование первичных субстратов в глюконеогенезе происходит в различных физиологических состояниях. Так, в условиях голодания часть тканевых белков распадается до аминокислот, которые затем используются в глюконеогенезе. При распаде жиров образуется глицерин, который через диоксиацетонфосфат включается в глюконеогенез. Лактат, образующийся при интенсивной физической работе в мышцах, затем в печени превращается в глюкозу. Следовательно, физиологическая роль глюконеогенеза из лактата и из аминокислот и глицерина различна. Синтез глюкозы из пирувата протекает, как и при гликолизе, но в обратном направлении:

Глюконеогенез. Ферменты: 1- пируваткарбоксилаза, 2- фосфоенолпируваткарбоксикиназа, 3- фосфатаза фру-1,6-дифосфата, 4- глюкозо-6-фосфатаза.

Семь реакций гликолиза легко обратимы и используются в глюконеогенезе. Но три киназные реакции необратимы и должны шунтироваться. Так, фруктозо-1,6-дифосфат и глюкозо-6-фосфат дефосфорилируются специфическими фосфатазами, а пируват фосфорилируется до образования фосфоенолпирувата посредством двух промежуточных стадий через оксалоацетат. Образование оксалоацетата катализируется пируваткарбоксилазой. Этот фермент содержит в качестве кофермента биотин. Оксалоацетат образуется в митохондриях, транспортируется в цитозоль и включается в глюконеогенез. Следует обратить внимание на то, что каждая из необратимых реакций гликолиза вместе с соответствующей ей необратимой реакцией глюконеогенеза составляют цикл, называемый субстратным:

Глюконеогенез, необратимые реакции

Таких циклов существует три - соответственно трем необратимым реакциям. Результатом одновременного протекания реакций субстратных циклов будет расходование энергии. Субстратные циклы могут протекать в условиях нормального обмена веществ в печени и имеют вполне определенное биологическое значение. Кроме того, эти циклы служат точками приложения регуляторных механизмов, в результате чего изменяется поток метаболитов либо по пути распада глюкозы, либо по пути ее синтеза. Суммарное уравнение глюконеогенеза из пирувата:

2 пируват + 4 ATP + 2 GTP + 2(NADH) + 4 Н2О ® Глюкоза + 4 ADP + 2 GDP + 2 NAD+ + 6 Н3РО4

За сутки в организме человека может синтезироваться до 80 г глюкозы. На синтез 1 моль глюкозы из пирувата расходуется 6 макроэргических связей (4 ATP и 2 GTP).

Глюкозо-лактатный цикл (цикл Кори)

Начинается с образования лактата в мышцах в результате анаэробного гликолиза (особенно в белых мышечных волокнах, которые бедны митохондриями по сравнению с красными). Лактат переносится кровью в печень, где в процессе глюконеогенеза превращается в глюкозу, которая затем с током крови может возвращаться в работающую мышцу:

Цикл Кори

Итак печень снабжает мышцу глюкозой и, следовательно, энергией для сокращений. В печени часть лактата может окисляться до СО2 и Н2О, превращаясь в пируват и - далее в общих путях катаболизма.

Пентозофосфатный путь в метаболизме глюкозы

Это путь превращения глюкозы в пентозы. В пентозофосфатном пути превращения глюкозы можно выделить две части: А - окислительный путь и Б - неокислительный путь синтеза пентоз. Коферментом дегидрогеназ является NADP+, который восстанавливается в NADPH и используется клетками в реакции восстановления и гидроксилирования. Кроме того, пентозофосфатный путь (окислительный и неокислительный) поставляет клетке пентозофосфаты, необходимые для синтеза нуклеиновых кислот и коферментов (NAD, FAD, СоА).

Пентозофосфатный путь превращения глюкозы

Все реакции пентозофосфатного пути проходят в цитозоле клетки. Реакции неокислительного этапа пентозофосфатного пути являются обратимыми, поэтому становится возможным синтез гексоз из пентоз. Некоторые метаболиты неокислительного пути являются также и метаболитами гликолиза. Из этого следует, что оба процесса тесно связаны и в зависимости от потребностей клетки возможны переключения с одного пути на другой. При сбалансированной потребности в NADPH и пентозах в клетке происходит окислительный путь синтеза пентоз. Если потребности в пентозах превышают потребности в NADPH, то окислительный путь шунтируется за счет использования метаболитов гликолиза: фруктозо-6-фосфат и глицероальдегидфосфат в реакциях неокислительного пути превращаются в пентозы. Если же NADPH необходим в большей степени, чем пентозы, то возможны два варианта:

  1. при высоком энергетическом статусе клетки излишки пентоз путем обратных реакций неокислительного пути превращаются в фруктозо-6-фосфат и глицероальдегидфосфат, из которых в процессе глюконеогенеза образуется глюкоза;
  2. при низком энергетическом статусе клетки из пентоз также образуются глицероальдегидфосфат и фруктозо-6-фосфат, которые затем включаются в гликолиз

Связь пентозофосфатного пути превращения глюкозы с гликолизом и глюконеогенезом

Регуляция метаболизма углеводов (некоторые аспекты)

Регуляция метаболизма глюкозы в печени, связанная с ритмом питания. Направление метаболизма глюкозы меняется при смене периода пищеварения на постабсорбтивное состояние. При пищеварении глюкоза задерживается в печени и депонируется в виде гликогена. Кроме того, глюкоза используется для синтеза жиров. Причем, исходные субстраты для синтеза жира - a -глицерофосфат и ацетил-СоА образуются из глюкозы в процессе гликолиза. Следовательно, гликолиз в печени имеет особое значение. В постабсорбтивном периоде направление процессов меняется на распад гликогена и глюконеогенез. Координация процессов осуществляется путем аллостерической регуляции и ковалентной модификацией ферментов (фосфорилирование и дефосфорилирование). Регуляторные влияния направлены на реакции субстратных циклов:

Регуляция обмена глюкозы в печени. I, II, III – субстратные циклы

Активность ферментов субстратного цикла фруктозо-6-фосфат « фруктозо-1,6-бисфосфат (цикл II) зависит от концентрации фруктозо-2,6-бисфосфата, образующегося из фруктозо-6-фосфата в дополнительной реакции. Синтез и распад этого регуляторного метаболита происходят в реакциях, составляющих еще один субстратный цикл, оба направления которого катализируются одним - бифункциональным ферментом (БИФ). Киназная или фосфатазная активность бифункционального фермента зависит от фосфорилированного или дефосфорилированного состояния этого фермента. Концентрация фруктозо-2,6-бисфосфата при пищеварении повышается, так как БИФ в этом случае дефосфорилирован и проявляет киназную активность. Фруктозо-2,6-бисфосфат является аллостерическим активатором гликолитического фермента и ингибитором фермента глюконеогенеза. Следовательно, при пищеварении ускоряется гликолитическое направление цикла и тормозится направление глюконеогенеза. Фруктозо-1,6-дифосфат служит аллостерическим активатором пируваткиназы (гликолитический фермент III цикла). В период пищеварения фруктозо-2,6-дифосфат активирует фосфофруктокиназу и концентрация фруктозо-1,6-дифосфата увеличивается, что приводит к активации пируваткиназы. Так достигается согласованность в регуляции двух субстратных циклов. Регуляция I субстратного цикла достигается следующим образом: при пищеварении концентрация глюкозы повышается до 10-20 мкмоль/л. Активность глюкокиназы в этих условиях максимальна, и глюкозо-6-фосфат направляется на синтез гликогена и жиров. Кроме того, глюкоза при такой концентрации участвует в активации гликогенсинтазы. Активность пируватдегидрогеназного комплекса в период пищеварения также повышается, потому что он в этих условиях дефосфорилирован. В результате ускоряется образование Ацетил-СоА и использование его для синтеза жирных кислот:

Регуляция пируватдегидрогеназного комплекса

Переход ферментов из дефосфорилированного состояния в фосфорилированное находится под контролем гормонов, в случае регуляции метаболизма глюкозы в печени основными являются глюкагон и инсулин. Регуляция метаболизма глюкозы в мышцах, связанная с режимом мышечной работы При переходе от состояния покоя к мышечной работе возрастает потребность клеток в энергии, которая восполняется за счет ускорения процессов распада гликогена и гликолиза. Координация интенсивности гликолиза обеспечивается аллостерической регуляцией ферментов необратимых стадий энергетическим статусом клетки. Так, ингибитором фосфофруктокиназы служит ATP, если в ходе гликолиза синтез ATP превышает потребности клетки. В основе регуляции обмена гликогена лежит изменение активности ключевых ферментов: гликогенсинтазы и гликогенфосфорилазы. Регуляция активности этих ферментов осуществляется путем фосфорилирования - дефосфорилирования:

Регуляция синтеза и распада гликогена

Соотношение процессов синтеза гликогена, распада гликогена и гликолиза в мышцах контролируют инсулин и адреналин.