МЕТАБОЛИЗМ ЛИПИДОВ

Биологические функции липидов определяются прежде всего тем, что они являются источниками энергии. Эту функцию выполняют жирные кислоты, освобождающиеся после распада жиров. Фосфолипиды, гликолипиды и холестерин участвуют в образовании клеточных мембран. Производные некоторых полиненасыщенных жирных кислот (простагландины) выполняют регуляторную функцию, эти жирные кислоты представляют собой незаменимые пищевые факторы. Холестерин является структурным компонентом мембран, а также предшественником желчных кислот и стероидных гормонов.

Строение жирных кислот, жиров, стероидов, фосфолипидов

Кроме того, вместе с жирами при всасывании в организм поступают жирорастворимые витамины (А, Е, D, К). Следует обратить внимание, что гидрофобность - общее свойство всех липидов. Но некоторые липиды (гликолипиды, фосфолипиды, желчные кислоты) амфифильны, так как имеют в своем составе гидрофильные и гидрофобные части.

Расщепление липидов в желудочно-кишечном тракте

Расщепление липидов происходит в 12-перстной кишке, куда поступают липаза с соком поджелудочной железы и конъюгированные желчные кислоты в составе желчи. Эмульгирование жира - обязательное условие для переваривания, так как делает гидрофобный субстрат более доступным для действия гидролитических ферментов - липаз. Эмульгирование происходит при участии желчных кислот , которые из-за своей амфифильности, окружают каплю жира и снижают поверхностное натяжение, что приводит к дроблению капли.

Гидролиз жира осуществляется при участии панкреатической липазы , которая, сорбируясь на поверхности капель жира, расщепляет эфирные связи в триацилглицеринах (ТАГ). Жирные кислоты отщепляются прежде всего из a -положения. В результате образуется - диацилглицерин, затем b -моноацилглицерин, который является основным продуктом гидролиза:

Всасывание происходит также при участии желчных кислот, которые образуют вместе с моноацилглицеринами, холестерином и жирными кислотами смешанные мицеллы - растворимые комплексы, обеспечивающие переход продуктов гидролиза в клетки слизистой кишечника. Желчные кислоты с током крови доставляются в печень, затем снова секретируются желчью в кишечник, то есть повторно используются, циркулируя по кругу: печень - кишечник - печень. Однако в течение суток примерно 0,3 г желчных кислот не всасываются, а выводятся с калом. Потери восполняются за счет синтеза в печени из холестерина. Нарушение желчеобразования или поступления желчи в кишечник приводит к нарушению расщепления жиров и их выделению в составе кала - стеаторрея .

Ресинтез триацилглицеринов из продуктов расщепления происходит в клетках слизистой кишечника:

Транспорт ресинтезированного жира через лимфатическую систему и кровоток возможен только после включения его в состав липопротеинов.

Строение липопротеинов

В кишечнике образуются два типа липопротеинов: хиломикроны - ХМ и в небольшом количестве липопротеины очень низкой плотности - ЛОНП. В составе хиломикронов экзогенные жиры доставляются в органы и ткани.

Липопротеинлипаза (ЛП-липаза) - фермент, обеспечивающий потребление экзогенных жиров тканями. ЛП-липаза, располагающаяся в эндотелии сосудов, взаимодействует с хиломикронами кровотока и гидролизует триацилглирины на глицерин и жирные кислоты, которые поступают в клетку. По мере извлечения ТАГ из хиломикронов последние превращаются в остаточные хиломикроны и затем поступают в печень. Потребность в жирах составляет 50-100 г. в сутки - в зависимости от характера питания и энергетических затрат.

Депонирование и мобилизация жиров

Жиры, как и гликоген, являются формами депонирования энергетического материала. Причем жиры - наиболее долговременные и более эффективные источники энергии . При голодании запасы жира у человека истощаются за 5-7 недель, тогда как гликоген полностью расходуется примерно за сутки. Если поступление жира превышает потребности организма в энергии , то жир депонируется в адипоцитах - специализированных клетках жировой ткани. Кроме того, если количество поступающих углеводов больше, чем надо для депонирования в виде гликогена, то часть глюкозы также превращается в жиры . Таким образом, жиры в жировой ткани накапливаются в результате трех процессов:

  1. поступают из хиломикронов, которые приносят экзогенные жиры из кишечника
  2. поступают из ЛОНП, которые транспортируют эндогенные жиры, синтезированные в печени из глюкозы
  3. образуются из глюкозы в самих клетках жировой ткани.

В первом и во втором случае жиры в составе липопротеинов гидролизуются ЛП-липазой и в клетку поступают жирные кислоты, которые затем используются для синтеза ТАГ. Перед включением в ТАГ жирные кислоты сначала активируются путем образования тиоэфиров кофермента А, а затем взаимодействуют с глицеролфосфатом. Так как глицерол не может быть фосфорилирован в адипоцитах (в этих клетках отсутствует глицеролкиназа), то глицеролфосфат образуется при восстановлении диоксиацетонфосфата.

Метаболизм глицерола в печени

Следовательно, синтез ТАГ может протекать только в присутствии глюкозы, из которой в процессе гликолиза образуется диаксиацетонфосфат. Инсулин стимулирует синтез ТАГ, потому что в его присутствии повышается проницаемость мембран клеток жировой ткани для глюкозы.

Роль инсулина в депонировании жира

Мобилизацию (липолиз) депонированных ТАГ катализирует тканевая липаза. В результате жиры распадаются на глицерин и свободные жирные кислоты.

Мобилизация жира и его окисление в мышцах

Адреналин и глюкагон активируют внутриклеточную липазу. Действие этих гормонов опосредовано аденилатциклазным каскадом реакций, начиная с активации аденилатциклазы и заканчивая фосфорилированием липазы, которая при этом переходит в активную форму и расщепляет эфирные связи в ТАГ. Глицерол как растворимое в плазме вещество транспортируется в печень, где используется в реакциях глюконеогенеза. Жирные кислоты транспортируются кровью в виде комплексов с сывороточными альбуминами в разные органы и ткани, где включаются в процесс окисления.

Синтез и мобилизация триацилглицеридов

Окисление жирных кислот

Окисление жирных кислот состоит из двух этапов:

  1. b -окисление
  2. цитратный цикл

Оба этапа сопряжены с дыхательной цепью. b -окисление происходит в митохондриях клетки, а жирная кислота поступает из кровотока в цитозоль, где активируется путем конденсации с коферментом А, образуя тиоэфир.

Окисление жирных кислот

Для того чтобы пройти через митохондриальную мембрану, жирной кислоте необходим специальный переносчик - карнитин . Поэтому сначала ацильная группа переносится с ацил-СоА на карнитин. Ацил-карнитин пересекает мембрану и отдает свой ацильный фрагмент снова на кофермент А. Ферментом этой обратимой реакции служит ацил-карнитинтрансфераза . Результатом четырех последующих реакций b -окисления является отщепление двухуглеродного фрагмента и перенос его на кофермент А с образованием ацетил-СоА, который затем может включаться в цитратный цикл для полного окисления. Укороченная ацильная цепь вторично входит в цикл b -окисления. Конечным итогом повторяющихся циклов b -окисления будет окисление всей ацильной цепи до ацетил-СоА.

Энергетика окисления жирных кислот

За один цикл b -окисления образуется 1 молекула ацетил-СоА, окисление которого в цитратном цикле обеспечивает синтез 12 моль АТР. Кроме того, образуется 1 моль FADH2 и 1 моль NADH, при окислении которых в дыхательной цепи синтезируется соответственно 2 и 3 моль АТР (в сумме 5).

Таким образом, при окислении, например, пальмитиновой кислоты (С16) происходит 7 циклов b -окисления, в результате которых образуется 8 моль ацетил-СоА, 7 моль FADH2 и 7 моль NADH+Н+. Следовательно, выход АТР составляет 35 АТР в результате b -окисления и 96 АТР в результате цитратного цикла, что соответствует в сумме 131 моль АТР.

Образование кетоновых тел в печени (кетогенез)

b -окисление жирных кислот в печени ведет к образованию восстановленных коферментов, которые используются для энергетических нужд клеток печени.

Основным путем дальнейшего использования ацетил-СоА, образованного при b -окислении в печени, является синтез кетоновых тел , который происходит следующим образом: двухуглеродные молекулы конденсируются друг с другом с образованием в дальнейших реакциях ацетоацетата и b -гидроксибутирата.

Синтез кетоновых тел

Эти две кислоты называются кетоновыми телами. Кетоновые тела диффундируют в кровь и используются внепеченочными тканями в качестве источников энергии. В норме концентрация кетоновых тел в крови 2 мг/дл. Ферменты, катализирующие синтез кетоновых тел, находятся в митохондриях. В определенных метаболических условиях, когда в печени происходит интенсивное окисление жирных кислот, образуется значительное количество кетоновых тел. Это происходит в состояниях, связанных с затруднениями в использовании углеводов, когда основным источником энергии для организма являются жирные кислоты (длительная мышечная работа, голодание, сахарный диабет). Скорость синтеза кетоновых тел может превышать потребление их тканями и вести к накоплению. Значительное увеличение концентрации кетоновых тел создает опасную ситуацию, которую называют кетоацидозом (кетозом) . При патологическом кетоацидозе ацетоацетат неферментативно декарбоксилируется, что сопровождается образованием ацетона, поэтому для кетоза характерен запах ацетона в выдыхаемом воздухе.

Окисление кетоновых тел

Биосинтез жирных кислот

Процесс осуществляется в различных частях клетки. В цитоплазме синтезируются насыщенные жирные кислоты с углеродной цепью до С16 (пальмитат).

Синтез высших жирных кислот

В митохондриях происходит дальнейшее наращивание цепи, а в ретикулуме насыщенные жирные кислоты превращаются в ненасыщенные, и также происходит удлинение цепи.

Основным продуктом системы синтеза, содержащимся в цитозоле, является пальмитиновая кислота . Субстратом для синтеза жирной кислоты служит ацетил-СоА , образующийся из глюкозы в результате окисления пирувата. Использование пирувата в синтезе пальмитата включает следующие метаболические пути: окисление глюкозы в процессе гликолиза до пирувата в цитозоле, затем окислительное декарбоксилирование пирувата в митохондриях и последующая конденсация ацетил-СоА с оксалоацетатом с образованием цитрата. Далее цитрат перемещается в цитозоль, где распадается на ацетил-СоА и оксалоацетат. Первая реакция в биосинтезе жирной кислоты - это карбоксилирование ацетил-СоА и превращение его в малонил-СоА. Реакция катализируется ацетил-СоА-карбоксилазой , коферментом которой является биотин . Затем следуют повторяющиеся циклы из шести реакций. Катализирует весь процесс пальмитилсинтетаза - полифункциональный белок - фермент, имеющий одну полипептидную цепь, упакованную в два домена . Оба домена имеют в своем составе активные центры, способные поочередно катализировать реакции каждого цикла. Ацильные группы связываются с одним из доменов, содержащим пантотеновую кислоту, а малонильные - с остатком цистеина другого домена. После инициации процесса путем реакции конденсации с образованием b -кетоацил-фермента, растущая цепь жирной кислоты удерживается тиоэфирной связью с одним из доменов пальмитилсинтетазы. Ковалентно связанный субстрат поочередно попадает в активные центры фермента, где подвергается соответствующим превращениям. Очередной цикл синтеза начинается с присоединения новой молекулы малонил-СоА к одной из SH-групп активных центров доменов. Каждый цикл из шести реакций увеличивает длину цепи на два углеродных атома . Когда цепь достигает длины 16 углеродных атомов, тиоэфирная связь гидролизуется и пальмитат освобождается.

Суммарное уравнение синтеза пальмитата (7 циклов): Ацетил-СоА+7Малонил-КоА+14(NADPH+Н+) → пальмитат + 8HS-CoA+ 7CO2+14NADP++7H2O

Необходимый для восстановительных реакций NADPH образуется при окислении глюкозы по пентозофосфатному пути . Большинство жирных кислот имеют более длинную, чем пальмитат, углеводородную цепь, которая может содержать ненасыщенные связи. Следовательно, биосинтез большинства жирных кислот требует участия ферментов элонгации и десатурации . Активность этих ферментов связана с эндоплазматическим ретикулумом, но иногда может протекать и в митохондриях.

Полиненасыщенные жирные кислоты

Животные не способны синтезировать ни линолевую, ни линоленовую жирные кислоты из-за отсутствия соответствующих десатураз. Поэтому эти кислоты должны обязательно поступать с пищей. Полиненасыщенные жирные кислоты, например, арахидоновая, 20:4 (5,8,11,14), являются непосредственным предшественником простагландинов .

Синтез простагландинов

Регуляция синтеза и окисления жирных кислот в печени

Переключение процессов синтеза жирных кислот на их окисление происходит при смене периода пищеварения на постабсорбтивное состояние и осуществляется с помощью регуляторных механизмов. Синтез малонил-СоА - ключевая реакция в регуляции синтеза и окисления жирных кислот . В период пищеварения в цитозоле увеличивается концентрация цитрата, который является переносчиком ацетильных остатков из митохондрий. Цитрат аллостерически активирует ацетил-СоА-карбоксилазу , что ускоряет синтез малонил-СоА и, следовательно, синтез жирных кислот. Малонил-СоА в свою очередь ингибирует ацил-карнитил-трансферазу , катализирующую перенос жирных кислот из цитозоля в митохондрии и "запускающую" механизм b -окисления. Таким образом, увеличение концентрации малонил-СоА в период пищеварения "включает" процесс синтеза жирных кислот и "выключает" b -окисление и синтез кетоновых тел. Ацетил-СоА-карбоксилаза также аллостерически ингибируется длинноцепочечными ацил-СоА, если они накапливаются, не успевая вступить в реакцию этерификации. Это пример ингибирования конечным продуктом процесса.

Аллостерическая регуляция метаболизма жирных кислот в печени

Кроме аллостерической регуляции существует гормональный контроль активности ацетил-СоА-карбоксилазы. Адреналин и глюкагон путем увеличения концентрации сАМР и активности протеинкиназы фосфорилируют ацетил-СоА-карбоксилазу и переводят ее в неактивное состояние. Эти гормоны также путем фосфорилирования переводят липазу в жировой ткани в активное состояние.

Гормональная регуляция обмена жирных кислот

Следовательно, синтез жирных кислот прекращается, а начинается мобилизация ТАГ, окисление жирных кислот и синтез кетоновых тел, то есть включаются процессы, которые поставляют клеткам энергодативные вещества.

Взаимосвязь углеводного и жирового обмена

Метаболизм холестерина и желчных кислот

Функции холестерина . Холестерин является предшественником в синтезе других стероидов: желчных кислот, стероидных гормонов, витамина D3. Холестерин входит как структурный компонент в состав мембран всех клеток. Существует два пути поступления холестерина:

  1. из пищи животного происхождения (экзогенный холестерин)
  2. синтез в печени (эндогенный холестерин)

Кроме печени в небольшом количестве холестерин может синтезироваться в клетках кишечника и кожи.

Биосинтез холестерина . Процесс происходит в цитозоле клетки. Молекула холестерина целиком "собирается" из ацетил-СоА. Промежуточным метаболитом является b -окси- b -метил-глутарил-СоА , а его восстановление в мевалоновую кислоту с использованием NADPH служит ключевой реакцией процесса. Скорость синтеза холестерина зависит от количества экзогенного холестерина, то есть поступающего с пищей. При поступлении 2-3 г холестерина в сутки синтез эндогенного холестерина подавляется.

Пути синтеза и использования холестерина

Фермент гидроксиметелглутарил-СоА-редуктаза играет главную роль в регуляции синтеза холестерина. Холестерин подавляет синтез ГМГ-СоА-редуктазы и таким образом по механизму отрицательной обратной связи снижает скорость своего синтеза.

Синтез холестерина

Транспорт холестерина и триацилглицеринов

Жиры и холестерин, поступающие в организм с пищей или синтезированные в печени, должны транспортироваться в другие органы, где они используются. Проблема гидрофобности жиров и холестерина при транспорте решается с помощью образования транспортных частиц - липопротеинов, в которых триацилглицерины и эфиры холестерина взаимодействуют с амфифильными фосфолипидами и белками, обеспечивающими их растворимость. Липопротеины разделяются методом ультрацентрифугирования соответственно их плотности на четыре основных типа: хиломикроны - ХМ, липопротеины очень низкой плотности - ЛОНП, липопротеины низкой плотности - ЛНП, липопротеины высокой плотности - ЛВП. Существуют также промежуточные формы в метаболизме липопротеинов: хиломикроны остаточные (ХМост), ЛОНП остаточные (или липопротеины средней плотности - ЛСП).

Свойства липопротеинов плазмы крови

Липопротеины Основные липиды Электрофоретическая фракция Основные апопротеины
ХМ ТАГ Нет B-48 ,A-I, IV
ЛОНП ТАГ Pre- b B-100, E, C-I, II, III
ЛСП ТАГ и эфиры холестерина b B-100, E
ЛНП Эфиры холестерина b B-100
ЛВП Фосфолипиды и холестерин a 1 A-I, II

Аполипопротеины - это белковая часть липопротеинов (апобелок). В состав липопротеина может входить один или несколько апобелков. Некоторые апобелки являются интегральной частью липопротеина, а другие могут перемещаться с одного липопротеина на другой. Апобелки обозначают буквами: А, В, С, Е. Апобелки выполняют разнообразные функции . Они могут служить лигандом для рецепторов клеток при использовании липопротеинов тканями или обеспечивать взаимодействие с ЛП-липазой. Изменение конформации как рецептора, так и лиганда - апобелка, по различным причинами приводит к нарушению использования липопротеинов и их накоплению в крови. Апобелки могут активировать ферменты , участвующие в обмене липидов (ЛП-липаза, ЛХАТ). Например, Апо-С11 является кофактором ЛП-липазы. Этот апобелок имеет специфический участок связывания с ЛП-липазой, а гидролиз ТАГ в составе ХМ и ЛОНП происходит при контакте липопротеина с ферментом. Апобелки выполняют также и структурную функцию . Примеры функции апобелков представлены в таблице:

Рецепторы липопротеинов

Рецептор Распознавание Липопротеин Ткань Роль в обмене Примечание
ХМост. Apo-E ХМост. Печень Переносит пищевые жиры в печень Также называется apo-E рецептор
ЛВП Неизвестно ЛВП Печень, возможно др. ткани Присоединение ЛВП к клеткам
ЛНП Apo-B-100, apo-E ЛНП, ЛСП Печень, многие др. ткани Удаление ЛНП, ЛСП из циркуляции Способствует переносу холестерина из печени в ткани

Транспорт липопротеинов

В клетках слизистой кишечника экзогенный холестерин и ТАГ встраиваются в хиломикроны и далее транспортируются кровью.

Состав и свойства липопротеинов

Затем в результате взаимодействия с ЛП-липазой хиломикроны теряют до 90% ТАГ и превращаются в ХМ остаточные, поглощение которых печенью осуществляется при участии рецепторного белка апо-Е. В печени пул холестерина составляется из синтезированного холестерина самими клетками и поступившего из остаточных хиломикронов.

Транспортная функция липопротеинов

Этот пул холестерина существует не только для собственных нужд печени, но и для снабжения других тканей. Холестерин печени вместе с жирами, синтезированными из глюкозы, включаются в ЛОНП и таким образом транспортируются кровью. После гидролиза жиров ЛП-липазой образуются ЛОНП остаточные, называемые ЛСП. Эти липопротеины либо поглощаются печенью, либо превращаются в ЛНП.

В клетках-потребителях холестерина существуют рецепторы для ЛНП. Взаимодействие рецепторов с ЛНП происходит с помощью Апо-В-100, после чего ЛНП путем эндоцитоза поглощается клеткой. Потребление холестерина клеткой регулируется путем изменения количества рецепторов на поверхности клетки. При снижении потребности клетки в холестерине уменьшается количество рецепторов. Регулятором является сам холестерин, который репрессирует транскрипцию генов, соответствующих этим белкам. Липопротеины, циркулирующие в крови , обмениваются холестерином. Особенно активно это происходит между ЛНП и ЛВП, причем поток холестерина направлен в сторону ЛВП. Холестерин в виде свободного неэтерифицированного соединения находится в поверхностном монослое липопротеинов. ЛВП способны этерифицировать холестерин с помощью лецитин-холестерин-ацилтрансферазы (ЛХАТ). Этот фермент катализирует перенос ацильного остатка из b -положения фосфатидилхолина на холестерин. Эфир холестерина погружается внутрь ЛВП, освобождая место для новых молекул холестерина в поверхностном слое. Двусторонняя диффузия холестерина происходит и при контакте ЛВП с клетками, при этом ЛВП извлекают холестерин из мембран клеток. ЛВП, нагруженные холестерином, поглощаются в основном печенью путем эндоцитоза и там освобождают холестерин. Следовательно, ЛВП предупреждает накопление холестерина, а ЛНП обеспечивает клетку холестерином по мере потребности в нем. Таким способом поддерживается постоянство содержания холестерина в клетках. Нарушение соотношения между ЛНП и ЛВП может быть причиной гиперхолестеринемии .

Метаболизм желчных кислот

Синтез . Желчные кислоты - первичные (хенодезоксихолевая и холевая) образуются в клетках печени из холестерина.

Желчные кислоты

После выделения в кишечник под влиянием бактерий они преобразуются во вторичные (литохолевая и дезоксихолевая). В кишечник желчные кислоты поступают в составе желчи в виде конъюгатов с глицином и таурином. Ранее описывались функции желчных кислот в процессе переваривания липидов. После переваривания и всасывания желчные кислоты возвращаются через воротную вену в печень, совершая такой цикл до 10 раз в сутки. Этот цикл называется кишечно-печеночная циркуляция желчных кислот . Постоянным компонентом желчи является холестерин. Как и желчные кислоты, он подвергается обратному всасыванию, но некоторое количество желчных кислот и холестерина теряются с калом. Для восполнения потери желчных кислот, выводимых с фекалиями, происходит постоянно синтез желчных кислот из холестерина. Получается, что удаление холестерина в свободном виде или в виде желчных кислот является единственным способом освобождения организма от него.

Метаболизм желчных солей